Два альтернативных метода воздействия на ген ANGPTL3 находятся на ранних этапах клинических исследований

Два альтернативных метода воздействия на ген ANGPTL3 находятся на ранних этапах клинических исследований

Подавление активности гена, способствующего повышению уровня триглицеридов и липопротеинов в крови, является новым многообещающим методом терапии нарушений липидного обмена. Об этом говорят результаты сразу двух исследований, опубликованных в начале мая в New England Journal of Medicine.

В центре внимания обоих исследований оказался ген ANGPTL3, кодирующий белок, одной из функций которого является подавление активности липопротеинлипаз. Выводы публикаций взаимно подтверждают и дополняют друг друга, однако их авторы проводили свои исследования независимо и использовали разные методы воздействия на мишень.

Группа из Центра генетических исследований фармацевтической компании Regeneron изучала эффекты применения эвинакумаба (evinacumab) - моноклонального антитела, связывающего белок ANGPTL3. В статье излагаются результаты исследований эвинакумаба на мышиных моделях атеросклероза, на группе пациентов гиперхолестеринемией, а также данные о распространенности болезни коронарных артерий среди носителей мутации ANGPTL3, связанной с потерей функции этого гена.

В исследовании на мышах введение эваникумаба приводило к значимому сокращению нескольких показателей тяжести атеросклеротических изменений, в частности - размера атеросклеротических бляшек и размера некротических зон в бляшках при тяжелом атеросклерозе. Данные рандомизированного исследования с повышением дозы, в котором эвинакумаб в различных дозировках назначался пациентам с гиперхолестеринемией, продемонстрировали дозозависимое снижение уровня триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности. Наконец, масштабное генетическое исследование (более 180 тыс. участников) выявило в среднем 37% снижение уровня триглицеридов, а также не столь существенное, на статистически значимое снижение уровней ЛПНП и ЛПВП у носителей мутаций, ведущих к потере функций ANGPTL3. Распространенность ишемической болезни сердца в этой подгруппе была на 41% ниже, чем в среднем по популяции.

В свою очередь, исследователи из калифорнийской компании Ionis Pharmaceuticals использовали антисмысловый олигонуклеотид, блокирующий матричную РНК ANGPTL3. Экспериментальный препарат был опробован на нескольких мышиных моделях ожирения и атеросклероза, а также на группе добровольцев, страдающих гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Лабораторные исследования показали, что активность экспериментального препарата в печени подопытных животных приводила к падению уровней триглицеридов и липидов крови, повышению экспрессии липопротеинлипаз, а также к восстановлению чувствительности к инсулину. В небольшом клиническом исследовании с участием 44 добровольцев различные по длительности курсы экспериментального препарата привели к снижению уровня триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП, аполипопротеина B, аполипопротеина С-III и т.д.

По словам доктора Кристин М Баллантайн (Christie M Ballantyne) из Хьюстонского методистского сердечно-сосудистого центра Де Бейки, не принимавшей участия в исследованиях, тот факт, что столь разные методы воздействия на один и тот же биохимический путь привели к сходным результатам, является веским свидетельством в пользу основательности предлагаемого подхода и его перспективности с точки зрения разработки новых препаратов для лечения дислипидемий.