Не как низко, а как долго снижать холестерин ЛПНП

Не как низко, а как долго снижать холестерин ЛПНП

Таково предложение, которое выдвинул профессор Майкл С. Браун, занимающий должность профессора молекулярной генетики им. Пола Дж. Томаса и директора Центра молекулярной генетики им. Джонсона Юго-Западного университета Техаса в Далласе, США, во время сделанного им основного выступления «Как гены контролируют холестерин». Это выступление позволило не только вспомнить основной сюжет, связанный с рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), но также и представило обзор роли стеринового регуляторного элемента связывания протеинов (sterol regulatory element-binding protein, SREBP) в регуляции клеточного гомеостаза холестерина, в том числе обсуждение белка, активирующего расщепление SREBP (SREBP cleavage-activating protein, SCAP), это регуляторный белок, требуемый для протеолитического расщепления SREBP. Как отметил профессор Браун, SCAP обладает восемью трансмембранными спиралями и двумя большими люминальными петлями. Центральным событием в гомеостазе холестерина является связывание Петля1-Петля7, это позволяет SCAP связывать белки COPII для переноса в окаймленных пузырьках; напротив, при повышении уровня холестерина в эндоплазматическом ретикулюме он связывается с Петлей1, что приводит к диссоциации с Петлей7, таким образом, связывание COPII предотвращается. Таким образом, роль SCAP двояка, не только в качестве медиатора повышения уровня холестерина ЛПНП, как это происходит в случае богатой жирами диеты, но и при снижении уровня холестерина ЛПНП статинами.1 Это последнее открытие представляет собой кульминацию в понимании гомеостаза холестерина, проект был начат более 40 лет назад.

По второй половине своего выступления профессор Браун обратился к вопросу, лежавшему в основе недавних клинических исследований: Насколько следует понижать уровень холестерина ЛПНП. Вместо этого профессор Браун задал вопрос о том, не лучше ли было бы сосредоточиться на следующем: Как долго следует снижать холестерин ЛПНП. В поддержку такого подхода он процитировал ключевую публикацию Далласской группы (Dallas group),2 в которой показано, что у носителей такого варианта PCSK9, который связан с пониженным уровнем холестерина ЛПНП в плазме, наблюдалось существенное снижение частоты инфаркта миокарда в возрасте 60 лет. У представителей белой расы носительство варианта PCSK9, который обусловливает снижение уровня холестерина ЛПНП на 15 приводит к снижению частоты ишемической болезни сердца (ИБС) на 47 однако, у афро-американцев бессмысленный вариант PCSK9 приводил к снижению уровня холестерина ЛПНП на 28 и к снижению частоты ИБС на 88 Более того, при достижении сопоставимого снижения уровня холестерина ЛПНП при помощи статина снижение риска ИБС в связи с носительством упомянутого варианта было выше в 3 раза. Таким образом, воздействие пониженного уровня холестерина ЛПНП в плазме в течение всей жизни сопряжено с существенным снижением частоты коронарных событий, даже в популяциях со значительным преобладанием факторов, сопряженных с кардиоваскулярным риском, не связанных с липидами.

Ясно, что это вполне соответствует недавнему консенсусу в отношении ведения случаев семейной гиперхолестеринемии (Familial Hypercholesterolaemia, FH). При раннем обнаружении пациента с FH, желательно в детстве, и раннем начале терапии статинами, возможно изменение естественного течения заболевания, как подчеркнуто в недавней публикации согласительного совещания EAS.3 разумеется, у нормальных людей воздействие будет менее впечатляющим, принимая во внимание то, что в их случае на риск влияют и другие проявления генетической вариабельности, а также другие факторы риска. Возможно, в будущем усилия исследователей следует направить на выявление того порога, когда необходимо раннее вмешательство, с пониманием того, что он не у всех людей одинаков. В заключение профессор Браун сказал: «При раннем вмешательстве нам может не потребоваться снижать уровень холестерина ЛПНП так радикально, как при нынешних стратегиях терапии. Проблема будет в том, чтобы находить пороговое значение и оптимальное время для вмешательства у отдельных людей.»

Последняя стадия в решении этой терапевтической головоломки, без сомнения, будет сопряжена с улучшением нашего понимания на молекулярном уровне.