Различные аспекты таргетирования PCSK9 в терапевтических целях

Различные аспекты таргетирования PCSK9 в терапевтических целях

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) регулирует экспрессию генов, кодирующих рецепторы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), замедляя процессы их рециклинга, которые проходят посредством связывания с комплексом рецептор-ЛПНП и активации процессов их лизосомальной деградации. PCSK9 также стимулирует деградацию рецепторов липопротеинов очень низкой плотности (Р-ЛПОНП) и липопротеин-рецептор-подобного белка-1 (LRP-1) по ЛПНП-рецептор-зависимому механизму.

Такое участие в липидном гомеостазе делает PCSK9 перспективным объектом для использования в терапии семейной гиперхолестеринемии, а также прочих резистентных дислипидемий. Однако PCSK9, помимо его роли в липидном гомеостазе, принимает участие в многоплановых функциях, которые могут быть объединены в составе «плейотропических функций» этого белка. Эти функции PCSK9 включают следующие: работа натриевых каналов эпителиоцитов; регенерация ткани печени; целостность ткани поджелудочной железы и глюкозный гомеостаз; противовирусная активность; противомалярийная активность; регуляция различных клеточных сигнальных путей; кортикальная нейральная дифференциация; нейрональный апоптоз и болезнь Альцгеймера.

Необходимо глубоко изучить следующий вопрос: каким образом изменяются плейотропические функции PCSK9 под действием различных терапевтических вмешательств, модулирующих активность протеиназы в отношении снижения числа рецепторов ЛПНП? В этом обзоре мы рассмотрели различные стратегии таргетирования PCSK9 для снижения уровня липидов в свете различных плейотропических функций белка Кроме того, мы определили основные направления, требующие дополнительного изучения, для гарантии долговременной безопасности при использовании вышеописанных стратегий снижения уровня липидов.